Hvað er BRCA og hvernig tengist það krabbameini?

Nafn þitt

Netfang þitt

Netfang móttakanda

Ruslpóstvörn =

Svar

Hvað er BRCA og hvernig tengist það krabbameini?
BRCA-hugtakið er gjarnan nefnt í samhengi við brjóstakrabbamein og er það ekki að ástæðulausu. BRCA vísar til tveggja gena eða prótínafurða þeirra, BRCA1 og BRCA2, sem gegna mikilvægum hlutverkum við viðgerðir á erfðaefni. Tengsl BRCA við brjóstakrabbamein endurspeglast einmitt í ensku heiti genanna: BReast CAncer susceptibility gene, sem mætti þýða sem brjóstakrabbameinsnæmt gen. Jafnframt tengjast genin krabbameini í eggjastokkum, blöðruhálskirtli og brisi. Íslendingar kannast líklega flestir við BRCA-hugtakið í tengslum við stökkbreytingu í BRCA2-geninu, 999del5, sem er svokölluð landnemastökkbreyting í íslenska erfðamenginu.^[1][2]

En hvernig geta stökkbreytingar í genum eins og BRCA ýtt undir myndun krabbameins? Til að svara þessari spurningu þurfum við annars vegar að átta okkur á því hvað þarf til þess að krabbamein myndist og hins vegar því hvaða hlutverki BRCA-prótínin gegna í líkamanum.

Krabbamein er ekki arfgengt sem slíkt, en stökkbreytingar í ýmsum genum geta aukið líkurnar á krabbameini umtalsvert. Frumur fjölfruma lífvera þurfa að hegða sér með ákveðnum hætti, en krabbameinsfrumur eiga það sameiginlegt að hætta að fylgja reglunum, ef svo má segja. Þær fjölga sér með óeðlilegum hætti og komast hjá því að deyja þótt komið sé út í óefni. Upphafið að því geta verið stökkbreytingar í heilbrigðri frumu sem leiða til þess að fruman hættir að sinna eftirliti með eigin vexti og heilbrigði.

Erfðaefnið okkar getur lent í ýmsum skakkaföllum og stökkbreytingar koma stöðugt upp í líkamsfrumum okkar, eins og fram kemur í svari við spurningunni Bera allar frumurnar okkar sama erfðaefni?^[3] Þegar upp koma stökkbreytingar eða skemmdir á erfðaefni fara „viðvörunarbjöllur“ í gang í frumunni og frumuskiptingar eru stöðvaðar þar til vandamálið hefur verið leyst. En hvað gerist ef stökkbreytingarnar eru einmitt í þeim genum sem eiga að sinna þessu gæðaeftirliti frumunnar – eftirlit sem á að stöðva frumuskiptingar eða jafnvel að senda frumu í stýrðan frumudauða þegar við á (sem er einskonar dánaraðstoð fyrir frumur). Þá er fruman komin í hættulegan farveg þar sem áframhaldandi stökkbreytingar eru líklegri.^[4][5][6][7]

Í heilbrigðum vef gegna BRCA-prótínin lykilhlutverki í því að viðhalda stöðugleika erfðamengisins, þar má helst nefna viðgerðir á DNA-sameindum sem hafa brotnað alveg í tvennt.^[8] Það má hæglega ímynda sér vandamálin sem koma upp ef þessum viðgerðum er ekki sinnt. Lélegri DNA-viðgerðir verða þó ekki einar og sér til þess krabbamein myndist. Séu eftirlitskerfin enn virk er umrædd fruma send í stýrðan frumudauða ef ekki reynist unnt að leysa vandann. Það sem gerist hins vegar er að erfðamengið verður óstöðugra og þá skapast, sem fyrr segir, aðstæður sem ýta undir áframhaldandi uppsöfnun stökkbreytinga.^[9]

Íslenska landnemastökkbreytingin, 999del5, er til staðar hjá um 0,6% Íslendinga og af þeim sem greinast með brjóstakrabbamein eru um 7,7% kvenna arfberar þessarar stökkbreytingar og 40% karla.^[10] Brjóstakrabbamein eru þó fátíð hjá karlmönnum og eru þeir aðeins um 1% þeirra sem greinast. Á heimsvísu eru þekktar þúsundir mismunandi BRCA-stökkbreytingar, en vissar stökkbreytingar eru gjarnan bundnar við ákveðnar fjölskyldur eða samfélög. Nafn íslensku BRCA2-stökkbreytingarinnar (999del5) vísar til þess að á eftir basa númer 999 í DNA-röð BRCA2 vantar inn næstu 5 basa, þar hefur með öðrum orðum orðið úrfelling á 5 bösum.^[11][12] Úrfelling sem þessi hefur þær afleiðingar að allir basar sem á eftir koma í DNA-röðinni lesast vitlaust. Það skýrist af því að fruman les ávalt 3 basa í einu við myndun prótína og hliðrar úrfelling á 5 bösum því lesrammanum. Þetta er útskýrt með góðum hætti á heimasíðu Brakkasamtakanna (brca.is), þar sem má ímynda sér að hver amínósýra í prótíninu lesist sem eitt þriggja stafa orð:

Lóa sem var lík mér var væn mús

Detti 5 stafir út úr þessari setningu gætum við hins vegar fengið eitthvað á þessa leið:

Lóa rlí kmé rva rvæ nmú s

Stökkbreytingar sem þessar leiða gjarnan til þess að afurð gensins er óstöðug og því brotin niður (það er að segja RNA-umritið eða prótínið). Í tilviki 999del5 ættu fyrstu 256 amínósýrur prótínsins að geta myndast, en þar á eftir koma 16 vitlausar amínósýrur áður en síðasti vitlausi þriggja basa kóðinn er lesinn sem stopp, þrátt fyrir að prótínið ætti að telja heilar 3418 amínósýrur. Ekkert virðist þó verða til af þessu stutta prótíni og er það því líklegast brotið niður á RNA-stigi.^[13]

Með eitt eintak af stökkbreyttu BRCA-geni er aðeins hálf sagan sögð, því eins og nefnt var í upphafi erfist krabbamein ekki sem slíkt og ekki er víst að arfberi BRCA-stökkbreytinga muni nokkurn tímann fá krabbamein. En þá vaknar spurningin: Hvers vegna fá sumir arfberar krabbameinstengdra stökkbreytinga krabbamein og aðrir ekki? Þessu velti bandaríski læknirinn og erfðafræðingurinn Alfred Knudson fyrir sér á 8. áratug síðustu aldar. Knudson rannsakaði sjaldgæft augnkrabbamein í börnum og tók eftir því hvernig arfgeng stökkbreyting jók líkurnar á krabbameininu – en krabbameinsmyndun varð aðeins ef stökkbreyting varð einnig í hinu eintaki gensins. Í tvílitna erfðamengi okkar berum við nefnilega tvö eintök af hverjum litningi og þá jafnframt tvö eintök af hverju geni, eitt frá föður og eitt frá móður. Í mörgum tilvikum dugar eitt eðlilegt eintak til þess að viðhalda heilbrigðri frumustarfsemi. Hins vegar, ef frumunni áskotnast stökkbreyting í hinu (áður heilbrigða) eintakinu af geninu síðar á lífsleiðinni er voðinn vís. Þetta kallaði Alfred Knudson The two-hit hypothesis, sem felst í því að bæði eintök þurfa að verða fyrir stökkbreytingu sem hefur áhrif á virkni prótínsins.^[14]

Þetta þýðir því með öðrum orðum að áður arfblendinn einstaklingur, það er að segja áður með eitt eðlilegt og eitt stökkbreytt eintak, er nú orðinn arfhreinn um stökkbreytingu í BRCA. Þetta er gjarnan kallað tap á arfblendni.

En hvað gerist þá ef einstaklingur erfir stökkbreytt BRCA bæði frá móður og föður? Slík tilvik tengjast sjúkdómi sem kallast Fanconi anemia og í því samhengi þekkjast BRCA-prótínin undir öðrum nöfnum: FANCS (BRCA1) og FANCD1 (BRCA2). BRCA-prótínin tilheyra nefnilega hópi 22 prótína sem taka þátt í vissum DNA-viðgerðarferlum og arfhreinar stökkbreytingar í einhverjum þessara 22 prótína valda sjúkdómnum Fanconi anemia. Þessi sjaldgæfi erfðasjúkdómur hrjáir um 1 af hverjum 100.000. Meðalaldur við greiningu er 7 ára og er þá eitt helsta einkennið beinmergsvandamál. Vegna galla í DNA-viðgerðarferlum eru einstaklingar með Fanconi anemia berskjaldaðri fyrir stökkbreytingum og eru líkurnar á hinum ýmsu krabbameinum háar.^[15]

Tilvísanir:

1. ^ Tryggvadóttir, L., o.fl. (2013). Tumour diploidy and survival in breast cancer patients with BRCA2 mutations. Breast Cancer Research and Treatment, 140, 375-384. https://doi.org/10.1007/s10549-013-2637-4" target="_blank">https://doi.org/10.1007/s10549-013-2637-4
2. ^ Thorlacius, S., o.fl. (1997). Study of a single BRCA2 mutation with high carrier frequency in a small population. American journal of human genetics, 60(5), 1079-1984.
3. ^ Valgerður Jakobína Hjaltalín. (2026). Bera allar frumurnar okkar sama erfðaefni? Vísindavefurinn. https://www.visindavefur.is/svar.php?id=88503" target="_blank">https://www.visindavefur.is/svar.php?id=88503
4. ^ Jóhannes Björnsson. (2005). Hvenær er talið að krabbamein hafi komið fram? Vísindavefurinn. https://www.visindavefur.is/svar.php?id=4734" target="_blank">https://www.visindavefur.is/svar.php?id=4734
5. ^ Helga Ögmundsdóttir. (2003). Koma fram æxli í öllum tegundum krabbameins? Vísindavefurinn. https://www.visindavefur.is/svar.php?id=3752" target="_blank">https://www.visindavefur.is/svar.php?id=3752
6. ^ Helga Ögmundsdóttir. (2000). Hvað er það sem gerist í frumunum þegar við fáum krabbamein? Vísindavefurinn. https://www.visindavefur.is/svar.php?id=927" target="_blank">https://www.visindavefur.is/svar.php?id=927
7. ^ Roy, R., o.fl. (2011). BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nature Reviews Cancer, 12, 68-78. https://doi.org/10.1038/nrc3181" target="_blank">https://doi.org/10.1038/nrc3181
8. ^ Roy, R., o.fl. (2011).
9. ^ Roy, R., o.fl. (2011).
10. ^ Thorlacius, S., o.fl. (1997).
11. ^ Thorlacius, S., o.fl. (1997).
12. ^ Mikaelsdóttir, E. K., o.fl. (2004). The Icelandic founder mutation BRCA2 999del5: analysis of expression. Breast Cancer Research, 6(4), R284-R290. https://doi.org/10.1186/bcr785" target="_blank">https://doi.org/10.1186/bcr785
13. ^ Mikaelsdóttir, E. K., o.fl. (2004).
14. ^ Singh, S. R., o.fl. (2025). Exploring the Genetic Orchestra of Cancer: The Interplay Between Oncogenes and Tumor-Suppressor Genes. Cancers, 17(7), 1082. https://doi.org/10.3390/cancers17071082" target="_blank">https://doi.org/10.3390/cancers17071082
15. ^ Fang, C., o.fl. (2025). Comprehensive review on Fanconi anemia: insights into DNA interstrand cross-links, repair pathways, and associated tumors. Orphanet Journal of Rare Diseases, 20(389). https://doi.org/10.1186/s13023-025-03896-w" target="_blank">https://doi.org/10.1186/s13023-025-03896-w

Myndir:

• Yfirlitsmynd: qimono. (2016, 14. nóvemer). Dna, Helix, String. Pixabay. https://pixabay.com/illustrations/dna-helix-string-biology-3d-1811955/
• DNA Repair Enzyme Binds to DSB (48908756201).png. Wikimedia Commons. https://commons.wikimedia.org

...